Županija ima tri glavne reljefne cjeline: visoko zaleđe (Zagora) s brojnim krškim poljima, uzak i gusto naseljen obalni pojas, te otoke. Dio Dinarida čini granicu s Bosnom i Hercegovinom, dok planine Kozjak, Mosor i Biokovo razdvajaju obalni pojas od zaleđa.

Županiju s ostatkom Hrvatske povezuje nedavno sagrađena autocesta Split-Zadar-Karlovac-Zagreb s četiri trake, kao i lička željeznica. Međunarodna zračna luka Split-Kaštela koristi se uglavnom za turističke letove ljeti, a postoji i manja međunarodna zračna luka na otoku Braču, te letjelišta u Sinju i na otoku Hvaru.